Tuesday, October 20,
2015 | By Haiyul Fadhli, http://haiyulfadhli.blogspot.co.id/2015/10/ikatan-kimia-pada-interaksi-obat-dengan.html
Respon biologis merupakan akibat interaksi
molekul obat dengan gugusfungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatankimia tertentu. Tipe
ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara
lain adalah ikatan- ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat
(reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion- dipol,dipol- dipol, van
der waal’s, ikatan hidrofob, dan transfer muatan.
Pada umumnya ikatan obat reseptor bersifat
reversible sehingga obat segerameninggalkan reseptor bila kadar obat dalam cairan luar sel menurun.
Untuk ini ikatan yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor harus
relatif lemah tetapi masih cukupkuat untuk berkompetisi dengan
lain-lain ikatan dengan tempat kehilangan . Padainteraksi obat dengan reseptor,
senyawa dapat menggabungkan beberapa ikatan yang lemah,
seperti ikatan hidrogen, ion, ion-dipol, dipol-dipol, transfer muatan,
hidrofob, dan ikatan van der Wall’s, sehingga secara total menghasilkan ikatan
yang cukup kuatdan stabil. Untuk suatu tujuan tertentu,
misal diinginkan efek berlangsung lama dan ireversibel, seperti pada obat antibakteri dan antikanker,
diperlukan ikatan yang lebihkuat yaitu ikatan kovalen.
Interaksi obat terjadi jika efek suatu obat
berubah akibat adanya obat lain, makanan atau minuman. Interaksi obat dapat
menghasilkan efek yang memang dikehendaki atau efek yang tidak dikehendaki yang
lazimnya menyebabkan efek samping obat atau toksisitas karena meningkatnya
kadar obat didalam plasma, atau sebaliknya menurunnya kadar obat dalam plasma
yang menyebabkan hasil terapi menjadi tidak optimal (Gitawati, 2008)
2.2. Interaksi obat- reseptor
Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi
obat reseptor antara lain adalah ikatan kovalen, ikatan ion-ion (reinforce
ions), ikatan ion (elektrostatik), ikatanhidrogen, ikatan ion-dipol, ikatan dipol-dipol, ikatan van
der waal’s, ikatan hidrofob dan transfer muatan.
2.2.1. Ikatan Kovalen
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua
atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama- sama.
Ikatan ini merupakan ikatan yang paling kuat dengan rata rata kekuatan ikatan
100 kkal/mol. Pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat
pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Umumnya ikatan ini
digunakan untuk tujuan terapi tertentu.
Contoh Obat yang mekanisme kerjanya melibatkan
ikatan kovalen diantaranya :
1.Turunan Nitrogen Mustar
Turunan ini merupakan senyawa pengalkilasi
yang pada umumnya digunakan sebagai obat antikanker. Contoh obat: mekloretamin,
siklofosfamid,klorambusil dan tiotepa. Adapun mekanisme kerja obat turunan
nitrogen mustar yaitu senyawa melepaskan ion Cl- membentuk
kation antara yang tidak stabil yaitu ion etilen imonium, diikuti pemecahan
cincin membentuk ion karbonium yang bersifat reaktif.
Ion ini dapat bereaksi melalui reaksi alkilasi
dengan gugus-gugus donor elektron, seperti gugus-gugus karboksilat, fosfat dan
sulfhidril pada struktur asam amino, asam nukleat dan protein yang sangat
dibutuhkan untuk proses biosintesis sel. Akibatnya pembentukan sel menjadi
terganggu dan pertumbuhan sel kanker dihambat.
1. Turunan antibiotika beta laktam
Turunan ini seperti obat golongan penisilin dan
sefalosporin yang mengandung cincin beta lactam yang merupakan
senyawa pengasilasi kuat dan mempunyai kespesifikan tinggi terhadap gugus amino
serin dari enzim transpeptidase yaitu enzim yang mengkatalisis tahap akhir
sintesis dinding sel. Reaksi asilasi ini menyebabkan kekuatan dinding sel
bakteri menjadi lemah dan mudah terjasi lisis sehingga bakteri mengalami
kematian.
3. Senyawa organofosfat
Senyawa organofosfat suatu insektisida dapat
berinteraksi dengan gugus serin yang merupakan bagian fungsional dari sisi
aktif enzim asetilkolinesterase.Sehingga dapat menyebabkan penumpukann
asetilkolin yang bersifat toksik pada serangga.
Diisopropilfluorofosfat (DFP) bersifat toksik
dan dapat berinteraksi dengan enzim asetilkolinesterase, baik pada manusia
maupun serangga, sehingga jarang digunakan sebagai insektisida. Namun DFP masih
banyak digunakan sebagai miotik dengan masa kerja yang panjang untuk pengobatan
glaucoma. Sedangkan malation bersifat sangat khas terhadap enzim
asetilkolinesterease serangga, sehingga banyak digunakan dalam bidang pertanian
sebagai insektisida.
4. Senyawa asam organik dan Hg organik
Turunan As-organik yang digunakan sebagai
antibakteri, seperti salvarsan dan karbarsan, dan turunan Hg-organik,
seperti merkaptomerin dan klormerodrin. Obat diuretik, dapat mengikat gugus
sulfhidril dari enzim atau sisi reseptor, membentuk ikatan kovalen, dan
menghasilkan hambatan yang bersifat ireversibel sehingga enzim tidak dapat bekerja
normal.
Gambar 5. Reaksi antara asam organic dan Hg
organic dengan gugus sulfhidril enzim
5. Senyawa etakrinat
Asam etakrinat merupakan senyawa diuretik,
strukturnya mengandung gugus α, β-keton tidak jenuh, dapat membentuk
ikatan kovalen dengan gugus SH dari enzim yang bertanggung jawab
terhadap produksi energi yang diperlukan untuk penyerapan kembali ion Na+ ditubulus
renalis. Ion Na+ yang tidak diserap kembali, kemudian
dikeluarkan dengan diikuti sejumlah air sehingga terjadi efek diuresus.
2.2.2. Ikatan Ion- Dipol Dan Dipol- Dipol
Adanya perbedaan keelektronegatifan atom c
dengan atom yang lain seperti o dan n, akan membentuk distribusi elektron tidak
simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain,
baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. Gugus-gugus
yang bmempunyai fungsi dipolar antara lain gugus karbonil, ester, amida, eter,
dan nitril.gugus tersebut sering didapatkan pada senyawa yang berstruktur khas.
Contoh pada interaksi ini, yaitu turunan metadon
senyawa narkotik analgesik, strukturnya mengandung gugus n-basa dan karbonil
yang dalam larutan dapat membentuk siklik akibat adanya daya tarik menarik
dipol-dipol.
Bila gugus C=O dihilangkan atau diganti dengan
gugus lain, misalnya CH2, aktivitas analgesiknya akan hilag. Hal ini disebabkan
oleh hilangnya daya tarik menarik dipole- dipole dan kemampuan membentuk
siklik, sehingga senyawa tidak dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor
analgesik.
2.2.3. Ikatan Hidrogen
Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang
mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif
dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F.
Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif
parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu
molekul.
Ikatan hidrogen dibagi menjadi dua bagian,
yaitu:
a. Ikatan hidrogen intramolekul yaitu ikatan yang
terjadi dalam satu molekul.
b. Ikatan hidrogen intermolekul, yaitu ikatan
hidrogen yang terjadi antar molekul-molekul.
c. Kekuatan ikatan intermolekul lebih
lemah dibanding ikatan intramolekul. Ikatan hidrogen dapat mempengaruhi
sifat-sifat kimia, fisika senyawa seperti titik didih, titik lebur, kelarutan
dalam air, kemampuan pembentukan kelat dan keasaman. Adapun contohnya, yaitu:
1. Turunan pirazolon
1-fenil-3-metil-5-pirazolon mempunyai ikatan
hidrogen intermolekul dan dapat membentuk polimer linier dan menghasilkan
tenaga ikat antar molekul yang besar.
2. Turunan asam hidroksibenzoat
Asam
orto-hidroksibenzoat mempunyai ikatan hidrogen intramolekul dan secara efektif
mengurangi aktivitas gugus OH dan COOH terhadap molekul air sehingga kelarutan
dalam air menurun. Bentuk orto mempunyai keasaman lebih tinggi dan kemampuan
membentuk kelat lebih besar dibandingkan bentuk meta dan para. Bentuk meta dan
para hidroksibenzoat dapat membentuk ikatan hidrogen intermolekul sehingga
mempunyai kelarutan dalam air lebih besar dibandingkan bentuk orto. Perubahan
sifat kimia fisika tersebut berpengaruh terhadap aktivitas analgesik dan
antibakteri turunan hidroksi benzoat.
3. Turunan ester asam hidroksibanzoat
Metil ester
orto-hidroksibenzoat (metil salisilat) dapat membentuk ikatan hidrogen
intramolekul, gugus hidroksi fenol terlindung sehingga efek antibakterinya
lemah. Metil ester para-hidroksibenzoat (nipagin) dapat membentuk ikatan
hidrogen intermolekul. Penggabungan melalui ikatan hidrogen dapat membentuk
senyawa dimer dengan gugus hidroksi fenol masih bebas sehingga senyawa dapat
berfungsi sebagai antibakteri.
4. Turunan benzotiadiazin dan sulfamilbenzoat
Obat diuretik turunan
benzotiadiazin seperti klorotiazid, hidroklorotiazid dan hidroflumetiazid serta
turunan sulfamilbenzoat seperti furosemide dan klortalidon dapat memberikan
efek diuretik karena mengandung gugus sulfamil bebas yang mampu menduduki sisi
aktif enzim sehingga dapat menghambat enzim karbonik anhydrase melalui
mekanisme penghambatan bersaing.
Ikatan hidrogen memegang peranan
penting pada proses reproduksi sel. Ikatan hidrogen juga membantu kestabilan
konformasi α-heliks peptida- peptida dan interaksi pasangan basa khas seperti
purin dan pirimidin pada ADN. Obat antikanker tertentu seperti golongan senyawa
pengalkilasi, dapat mengalkilasi pasangan basa ADN dan mencegah pembentukan
ikatan hidrogen sehingga replikasi normal dari ADN tidak terjadi. Senyawa
pengalkilasi dapat mengikat asam nukleat dan protein secara ireversibel
sehingga dapat menghambat proses biosintesis protein sel dan berfungsi sebagai
obat antikanker. Contoh: mekloretamin, klorambusil, melfalam, siklofosfamid, busulfan,
tiotepa, antibiotika bleomisin dan mitomisin C.
2.2.4. Ikatan Van Der Waals
Ikatan van der Waals terdapat diantara semua
atom , bahkan atom gas mulia, dan didasarkan atas keterpolaran- pengimbasan
asimetri dalam awan electron atom oleh inti atom tetangganya (yaitu muatan
positif). Ini setara dengan pembentukan terimbas oleh suatu dipole. Namun,
meskipun antaraksi sipol- dipole terimbas itu membentuk tarikan setempat
sementara antara kedua atom itu, antaraksi nonkovalen ini berkurang sangat
cepat. Setiap ikatan van der Waals memberikan energy yang sangat rendah bagi
suatu sistem, tetapi sebagian besar gaya van der Waals dapat menumpuk menjadi
energy yang sangat besar. Dalam membrane fosfolipid, pada ekor hidrokarbon
bagian lipidnya, gugus-gugus –CH2 saling tarik dengan kekuatan kira-kira 33
Kj/mol, asalkan mereka bertindihan rapat.
Jika ekor fosfolipid ini dipisahkan seccara
paksa dengan ikatan rangkap cis atau dengan rantai alkil
bercabang, gaya tarik menarik ini turun sampai 10-12 kJ/mol. Substituent
lipofil polar sangat meningkatkan antaraksi van der Waals. Jadi, hidrokarbon
terhalogenasi seperti halotan atau metoksifluran merupakan anestetika yang
lebih mampu dibandingkan dengan xenon atau siklopropan yang nonpolar, karena
terikat lebih baik pada lipid jaringan saraf (Nogrady, 1992).
Intensitas iktan van der Waals (V) dapat dihitung
melalui persamaan sebagai berikut:
V= -A + B
r6 r12
Dimana :
A dan B tetapan khas struktur elektronik atom
r adalah jarak yang memisahkan dua pusat atom
Meskipun secara individu lemah tetapi hasil
penjumlahan ikatan van der Waals merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna,
terutama untuk senyawa yang mempunyai BM tinggi. Ikatan van der Waals terlibat
pada interaksi cincin benzene dengan daerah bidang datar reseptor dan pada
interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.
2.2.5. Ikatan Ion
Ikatan ion terbentuk diantara ion- ion bermuatan
berlawanan. Antaraksi elektrostatiknya sangat kuat (Nogrady, 1992). Kekuatan
tarik menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jau dan
pengurangan tersebut berbanding ter\balik dengan jaraknya.
Energi (E) dari ikatan ion dpat dihitung melalui
persamaan sebagai berikut:
E = q’ x q’’
D
x r
Dimana:
q’ dan q’’ adalah muatan ion 1 dan 2
D adalah tetapan dielektrik medium
r adalah jarak antar ion
Protein
dan asam nukleat mempunyai gugus kation dan anion potensial tetapi hanya
beberapa saja yang dapat terionisasi pada Ph fisiologis. Gugus kation protein
berupa gugus amino yang terdapat pada asam- asam amino seperti lisin,
glutamine, asparagin, arginin, glisin, dan histidin. Gugua anion protein berupa
gugus karboksilat pada asam aspartat dan glutamate, gugus sulfhidril pada
sistein dan metionin, gugus fosforil pada asam nukleat. Obat-obat yang
mengandung gugus kation potensial, yaitu R3NH+, R4N+ dan R2C = NH2+. Gugus
anion potensial, yaitu RCOO-, RSO3- dan RCOS- dapat membentuk ikatan ion dengan
gugus- gugus reseptor atau protein yang muatannya berlawanan. Kemampuan
interaksi gugus- gugus yang muatannya berlawanan tersebut tergantung pada
susunan makromolekul reseptor.
2.2.6. Ikatan Hidrofob
Ikatan hidrofob mempunyai peranan penting,
antara lainuntuk memantapkan konformasi protein, dalam pengangkutan lipid oleh
protein plasma, dan untuk mengikat steroid pada reseptornya. Konsep mengenai
gaya tak langsung ini, yang untuk pertama kali diperkenalkan oleh Kauzman dalam
bidang kimia protein, menerangkan juga tentang kelarutan renah hidrokarbon
dalam air karena ketidakmampuannya membentuk ikatan hydrogen dengan molekul
air, sehingga molekul air menjadi lebih tersusun disekitar molekul hidrokarbon,
membentuk antar0muka pada tingkat molekul, yang dapat dibandingkan dengan
perbatasan gas-cairan. Peningkatan struktur pelarut yang dihasilkan itu membuat
tingkat penataan lebih sempurna dalam sistem tersebut dibandingkan dengan yang
terdapat dalam air ruah, dan dengan demikian entropi hilang. Bila beberapa
struktur hidrokarbon- apakah itu dua rantai samping protein atau molekul
heksana yang terdispersi dalam air berkumpul, mereka akan ‘meremas keluar’
molekul air yang tersusun rapi diantara struktur tersebut. Karena air yang
didesak tadi tidaklagi merupakan bagian daerah perbatasan, maka ia kembali ke
struktur yang tidak tersusun, dan hasilnya adalah penambahan entropi. Perubahan
ini cukup untuk menurunkan energy bebas pada sistem itu untuk seetiap gugus metilena,
dan setara dengan ikatan karena ia mempermudah penggabungan struktur hidrofob.
Biasanya, begitu rantai hidrokarbon itu cukup berdekatan, gaya van der Waals
akan mempengaruhinya. Kesahihan konsep ikatan hidrofob itu akhir- akhir ini
mulai dipertanyakan (Albert, 1985)
Ikatan hidrofobik
merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah nonpolar
molekul obat dengan daerah nonpolar reseptor biologis. Daerah nonpolar mol O
yang tidak larut dalam air dan mol- mol air disekelilingnya, akan bergabung
melalui nikatan hidroge membentuk struktur quasi crystalline bila
dua daerah nonpolar, seperti gugus hidrokarbon mol O dan daerah nonpolar
reseptor, bersama- sama berada dalam lingkungan air, maka akn mengalami suatu
penekanan sehingga jumlah mol air yang kontak dengan daerah- daerahn nonpolar
tersebut menjadi berkurang. Akibatnya, struktur quasi crystalline akan pecah
menghasilkan entropi yang tinggi yang digunakan untuk isolasi struk nonpolar.
Energy bebas yang tinggi ini dapat menstabilkan mol air sehingga tidak kontak
dengan daerah nonpolar. Penggabungan demikian disebut sebagai ikatan hidrofob.
2.2.7. Alih Muatan
Istilah ‘alih muatan’ mengacu pada antaraksi
berturut-turut antara dua molekul, dapat berkisar mulai dari antaraksi dipolar
donor- akseptoryang sangat lemah sampai kepada antaraksi yang menghasilkan
pembentukan pasangan ion, tergantung pada tingkat pemindahan electron. Kompleks
alih muatan (AM) dibentuk oleh molekul donor yang kaya electron dan akseptor
yang langka electron. Yang khas adalah bahwa molekul donor merupakan senyawa
heterosiklik kaya electron π (furan, pirol, tiofen) senyawa aromatic
bersubstituen pemberi electron, dan senyawa yang mempunyai pasangan electron
bebas yang tak berikatan. Molekul akseptor adalah sistem langka elektron π
seperti purin dan pirimidin, senyawa aromatic bersubstituen penarik electron
dan tetrasianoetilena. Contoh klasik pembuatan kompleks AM terjadi dalam
larutan iodine (akseptor) dalam sikloheksena (donor), larutan menjadi berwarna
coklat yang disebabkan oleh pergeseran spectrum absorpsinya.
Warna coklat itu bukan warna dalam arti fisik,
tetapi lebih merupakan hasil pita absorpsi yang sangat lebar, meliputi kira-
kira 200 nm dalam spectrum tampak, dan timbul sebagai hasil hasil perubahan
elektronik dalam kompleks AM. Sebaliknya, perlu diingat kembali bahwa larutan
iodine dalam CCl4 suatu pelarut lembam berwarna ungu.
Antaraksi
obat reseptor sering melibatkan pembentukan kompleks AM. Contohnya,
reaksi obat anti malaria dengan reseptornya dan reaksi beberapa antibiotika
yang terselip dalam AND, pembentukan neutrotransmitter seperti norepinefrin dan
serotonin dengan ATP yang tersimpan dalam sinapsis, dan mungkin lebih banyak
contoh lain. Energy AM berbanding lurus dengan potensial pengionan donor dan
afinitas electron reseptor, tetapi biasanya tidak lebih tinggi dari kira- kira
30 Kj/mol (Nogrady, 1992).
2.3. Interaksi farmakokinetik obat dengan
reseptor
Pemberian suatu obat (A) dapat mempengaruhi aksi
obat lainnya (B)dengan satu dari dua mekanisme berikut:
1. Modifikasi efek farmakologi obat B tanpa
mempengaruhi konsentrasinya di cairan jaringan (interaksi farmakodinamik)
2. Mempengaruhii konsentrasi obat B yang mencapai
situs aksinya (interaksi farmakokinetik)
a. Interaksi ini pening secara klinis mungkin
karena indeks terapi obat B sempit (misalnya, pengurangan sedikit saja efek
akan memyebabkan kehilangan efikasi dan atau peningkatan sedikit saja efek akan
menyebabkan toksisitas)
b. Interaksi ini penting secara klinis mungkin karena kurva dosis-
respon curam (sehingga perubahan sedikit saja konsentrasi plasma akan
menyebabkan perubahan efek secara substansial).
c. Untuk kebanyakan obat, kondisi ini tidak
ditemui, peningkatan yang sedikit besar konsentrasi plasma obat- obat yang
relative tidak toksik seperti penisilin hamper tidak menyebabkan peningkatan
masalah klinis karena batas keamanannya lebar.
d. Sejumlah obat memiliki hubungan dosis- respon yang curam dan batas
terapi yang sempit, interaksi obat dapat menyebabkan masalah utama, sebagai
contohnya obat antitrombotik, antidistrimik, antiepilepsi, litium, sejumlah
antineoplastik dan obat- obat imunosupresan.
Interaksi
farmakokinetik terjadi ketika suatu obat mempengaruhi absorbs, distribusi,
metabolism dan ekskresi obat lainnya sehingga meingkatkan atau mengurangi
jumlah obat yang tersedia untuk menghasilkan efek farmakologinya. Interaksi
farmakokinetik terdiri dari beberapa tipe, yaitu:
a. Interaksi
pada absorbsi obat
I. Efek
perubahan pH gastrointestinal
Obat melintasi membran
mukosa dengan difusi pasif tergantung pada apakah obat terdapat dalam bentuk
terlarut lemak yang tidak terionkan. Absorpsi ditentukan oleh nilai pKa obat,
kelarutannya dalam lemak, pH isi usus dan sejumlah parameter yang terkait
dengan formulasi obat. Sebagai contoh adalah absorpsi asam salisilat oleh
lambung lebih besar terjadi pada pH rendah daripada pada pH tinggi
II. Adsorpsi,
khelasi, dan mekanisme pembentukan komplek
Arang aktif dimaksudkan
bertindak sebagai agen penyerap di dalam usus untuk pengobatan overdosis obat
atau untuk menghilangkan bahan beracun lainnya, tetapi dapat mempengaruhi
penyerapan obat yang diberikan dalam dosis terapetik. Antasida juga dapat
menyerap sejumlah besar obat-obatan. Sebagai contoh, antibakteri tetrasiklin
dapat membentuk khelat dengan sejumlah ion logam divalen dan trivalen, seperti
kalsium, bismut aluminium, dan besi, membentuk kompleks yang kurang diserap dan
mengurangi efek antibakteri.
III. Perubahan
motilitas gastrointestinal
Karena kebanyakan obat
sebagian besar diserap di bagian atas usus kecil, obat-obatan yang mengubah
laju pengosongan lambung dapat mempengaruhi absorpsi. Propantelin misalnya,
menghambat pengosongan lambung dan mengurangi penyerapan parasetamol
(asetaminofen), sedangkan metoklopramid memiliki efek sebaliknya.
IV. Induksi
atau inhibisi protein transporter obat
Ketersediaan hayati
beberapa obat dibatasi oleh aksi protein transporter obat. Saat ini,
transporter obat yang terkarakteristik paling baik adalah P-glikoprotein.
Digoksin adalah substrat P-glikoprotein, dan obat-obatan yang menginduksi
protein ini, seperti rifampisin, dapat mengurangi ketersediaan hayati digoksin
V. Malabsorbsi
dikarenakan obat
Neomisin menyebabkan
sindrom malabsorpsi dan dapat mengganggu penyerapan sejumlah obat-obatan
termasuk digoksin dan metotreksat.
b. Interaksi
Pada Distribusi Obat
I. Interaksi
ikatan protein
Setelah absorpsi, obat
dengan cepat didistribusikan ke seluruh tubuh oleh sirkulasi. Beberapa obat
secara total terlarut dalam cairan plasma, banyak yang lainnya diangkut oleh
beberapa proporsi molekul dalam larutan dan sisanya terikat dengan protein
plasma, terutama albumin. Ikatan obat dengan protein plasma bersifat
reversibel, kesetimbangan dibentuk antara molekul- molekul yang terikat dan
yang tidak. Hanya molekul tidak terikat yang tetap bebas dan aktif secara
farmakologi.
II. Induksi
dan inhibisi protein transport obat
Distribusi obat ke otak,
dan beberapa organ lain seperti testis, dibatasi oleh aksi protein transporter
obat seperti P-glikoprotein. Protein ini secara aktif membawa obat keluar dari
sel-sel ketika obat berdifusi secara pasif. Obat yang termasuk inhibitor transporter
dapat meningkatkan penyerapan substrat obat ke dalam otak, yang dapat
meningkatkan efek samping CNS.
c. Interaksi
Pada Metabolisme Obat
I. Perubahan
pada metabolisme fase pertama
Meskipun beberapa obat
dikeluarkan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah dalam urin, banyak
diantaranya secara kimia diubah menjadi senyawa lipid kurang larut, yang lebih
mudah diekskresikan oleh ginjal. Jika tidak demikian, banyak obat yang akan
bertahan dalam tubuh dan terus memberikan efeknya untuk waktu yang lama.
Perubahan kimia ini disebut metabolisme, biotransformasi, degradasi biokimia,
atau kadang-kadang detoksifikasi. Beberapa metabolisme obat terjadi di dalam
serum, ginjal, kulit dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim
yang ditemukan di membran retikulum endoplasma sel-sel hati. Ada dua jenis
reaksi utama metabolisme obat. Yang pertama, reaksi tahap I (melibatkan
oksidasi, reduksi atau hidrolisis) obat-obatan menjadi senyawa yang lebih
polar. Sedangkan, reaksi tahap II melibatkan terikatnya obat dengan zat lain
(misalnya asam glukuronat, yang dikenal sebagai glukuronidasi) untuk membuat
senyawa yang tidak aktif. Mayoritas reaksi oksidasi fase I dilakukan oleh enzim
sitokrom P450.
II. Induksi
enzim
Ketika barbiturat secara
luas digunakan sebagai hipnotik, perlu terus dilakukan peningkatan dosis
seiring waktu untuk mencapai efek hipnotik yang sama, alasannya bahwa
barbiturat meningkatkan aktivitas enzim mikrosom sehingga meningkatkan laju
metabolisme dan ekskresinya.
III. Inhibisi enzim
Inhibisi enzim
menyebabkan berkurangnya metabolisme obat, sehingga obat terakumulasi di dalam
tubuh. Berbeda dengan induksi enzim, yang mungkin memerlukan waktu beberapa
hari atau bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya, inhibisi enzim dapat
terjadi dalam waktu 2 sampai 3 hari, sehingga terjadi perkembangan toksisitas
yang cepat. Jalur metabolisme yang paling sering dihambat adalah fase I
oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450. Signifikansi klinis dari banyak interaksi
inhibisi enzim tergantung pada sejauh mana tingkat kenaikan serum obat. Jika
serum tetap berada dalam kisaran terapeutik interaksi tidak penting secara
klinis.
IV. Faktor genetik
dalam metabolisme obat
Peningkatan pemahaman
genetika telah menunjukkan bahwa beberapa isoenzim sitokrom P450 memiliki
polimorfisme genetik, yang berarti bahwa beberapa dari populasi memiliki varian
isoenzim yang berbeda aktivitas. Contoh yang paling terkenal adalah CYP2D6,
yang sebagian kecil populasi memiliki varian aktivitas rendah dan dikenal
sebagai metabolisme lambat. Sebagian lainnya memiliki isoenzim cepat atau
metabolisme ekstensif. Kemampuan yang berbeda dalam metabolisme obat-obatan
tertentu dapat menjelaskan mengapa beberapa pasien berkembang mengalami
toksisitas ketika diberikan obat sementara yang lain bebas dari gejala.
V. Interaksi
isoenzim sitokrom P450 dan obat yang diprediksi
Siklosporin
dimetabolisme oleh CYP3A4, rifampisin menginduksi isoenzim ini, sedangkan
ketokonazol menghambatnya, sehingga tidak mengherankan bahwa rifampisin
mengurangi efek siklosporin sementara ketokonazol meningkatkannya.
d. Interaksi
pada ekskresi obat
I. Perubahan
pH Urin
Pada nilai pH tinggi
(basa), obat yang bersifat asam lemah (pKa 3-7,5) sebagian besar terdapat
sebagai molekul terionisasi larut lipid, yang tidak dapat berdifusi ke dalam
sel tubulus dan karenanya akan tetap dalam urin dan dikeluarkan dari tubuh.
Sebaliknya, basa lemah dengan nilai pKa 7,5 sampai 10.5. Dengan demikian,
perubahan pH yang meningkatkan jumlah obat dalam bentuk terionisasi,
meningkatkan hilangnya obat.
II. Perubahan
ekskresi aktif tubular renal
Obat yang menggunakan
sistem transportasi aktif yang sama di tubulus ginjal dapat bersaing satu sama
lain dalam hal ekskresi. Sebagai contoh, probenesid mengurangi ekskresi
penisilin dan obat lainnya. Dengan meningkatnya pemahaman terhadap protein
transporter obat pada ginjal, sekarang diketahui bahwa probenesid menghambat
sekresi ginjal banyak obat anionik lain dengan transporter anion organik.
III. Perubahan
aliran darah renal
Aliran darah melalui
ginjal dikendalikan oleh produksi vasodilator prostaglandin ginjal. Jika
sintesis prostaglandin ini dihambat, ekskresi beberapa obat dari ginjal dapat
berkurang.
2.4. Reseptor dan aksi obat
2.4.1 Kerja Obat Yang Diperantarai Oleh Reseptor
Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat
dengan reseptor pada sel suatu organisme. Interaksi obat dengan reseptornya,
mencetuskan perubahan biokimia dan fisiologi yang merupakan respons biologis
yang khas untuk obat tersebut. Interaksi antara obat dengan enzim
biotransformasi juga merupakan interaksi yang khas karena mengakibatkan
perubahan struktur makromolekul reseptor sehingga timbul rangsangan perubahan
fungsi fisiologis yang dapat diamati sebagai respons biologis.
Reseptor obat merupakan komponen makromolekul
fungsional, yaitu tempat terikatnya obat untuk menimbulkan respons. Sekelompok
reseptor obat tertentu juga berperan sebagai reseptor untuk ligand endogen
(hormon dan neurotransmitor. Komponen yang paling penting dalam reseptor obat
adalah protein (misalnya : asetilkolinesterase, Na+ -, K+ -ATP ase dsb). Asam
nukleat juga dapat merupakan reseptor obat , contohnya untuk obat sitostatika
(pembunuh sel kanker).
Ikatan antara obat dengan reseptor, berupa
ikatan ion, ikatan hidrogen, ikatan hidrofobik, ikatan van der Walls atau
ikatan kovalen ( jarang ). Umumnya merupakan campuran berbagai ikatan tersebut
diatas. Ikatan antara obat daengan reseptor, misalnya ikatan antara substrat
dengan enzim, biasanya merupakan ikatan lemah ( ikatan ion, ikatan hidrogen,
ikatan hidrofobik, ikatan van der Walls ) dan jarang berupa ikatan kovalen.
Hubungan Struktur dan Aktifitas Biologik: Struktur kimia suatu obat berhubungan
erat dengan aktifitasnya terhadap reseptor dan aktifitas intrinsiknya, sehingga
perubahan kecil dalam molekul obat (misal : perubahan stereoisomer ) dapat menimbulkan
perubahan besar dalam sifat farmakologinya. Pengetahuan mengenai hubungan
struktur dan aktifitas bermanfaat dalam strategi pengembangan obat baru.
2.4.2 Kerja Obat Yang Tidak Diperantarai Reseptor
Beberapa obat tertentu dapat menimbulkan efek
tanpa berikatan dengan reseptor. Mekanismenya ada berbagai cara,
yaitu mengubah atau mempengaruhi sifat cairan tubuh, berinteraksi dengan ion
atau molekul kecil, masuk kedalam komponen sel.
Mekanisme Kerja Obat Mengubah atau mempengaruhi sifat cairan tubuh yaitu,
pengubahan sifat osmotik, contohnya obat-obat diuretik osmotik ( manitol ) yang meningkatkan
osmolaritas filtrat glomerulus sehingga terjadi efek diuretk, obat-obat
katartik osmotik atau pencahar (MgSO4), gliserol untuk mengurangi udema
serebral.
Pengubahan sifat asam-basa, contohnya: obat-obat
antasida untuk menetralkan asam lambung, NH4Cl untuk
mengasamkan urin, natrium bikarbonat untuk membasakan urin, asam-
asam organik sebagai antiseptik saluran kemih atau sebagai spermisida topical
dalam saluran vagina.Perusakan nonspesifik membran sel ( sebagai antiseptik dan
desinfektan ), contohnya, yaitu detergen merusak integritas membran
lipoprotein, halogen, peroksida dan oksidator lain (merusak zat organik ),
denaturan merusak integritas dan kapasitas fungsional membran sel, partikel
subseluler dan protein. Gangguan fungsi membran, contohnya anestesi umum dengan
eter, halotan atau metoksifluran, bekerja dengan melarut dalam lemak membran
sel di SSP sehingga eksitabilitas menurun.
Mekanisme kerja interaksi dengan
molekul kecil atau ion dengan molekul pengkhelat (chelating agent). Contohnya
CaNa2 EDTA. yang mengikat logam Pb menjadi khelat yang inaktif, misal pemberian
larutan CaNa2 -EDTA pada keracunan Pb, Penisilamin mengikat Cu 2+
bebas, Dimerkasol untuk keracunan logam- logam berat. Khelat yang terbentuk
larut dalam air sehingga mudah dikeluarkan lewat ginjal. Mekanisme kerja masuk
ke dalam komponen sel
obat-obat analog purin atau pirimidin, dapat bergabung dengan asam nukleat,
sehingga mengganggu fungsinya ( obat-obat antimetabolit ), cotohnya: 6-merkaptopurin,
5-fluorourasil, flusitosin yang merupakan obat-obat anti kanker.
Penulis :
Necis Wanita Raja Gukguk
Mahasiswi UMRI
Daftar Pustaka
A, Albert.1985.selectivity toxicity,ed. 7. Chapman and
Hall: London
Nogrady, Thomas. 1992. Kimia Medisinal
P, Andrews. 1986. Functional groups, drug – receptor
interactions and drug design/trends pharmacol. Sci. 7: 148- 51.
Putra, Effendy. 2010. Ikatan Yang Terlibat Pada Interaksi Obat-
Reseptor. Jakarta
